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绝经后认知功能减退及雌激素/雌激素类似物对其影响的机制研究

时间:2013-07-30 15:21:03  来源:  作者:

  项目名称:绝经后认知功能减退及雌激素/雌激素类似物对其影响的机制研究

  获得奖项:2011年度江苏省科学技术奖二等奖

  项目第一完成人及单位名称: 吴洁南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院)

  项目简介:

  随着世界人口的老龄化,老年性痴呆(主要包括阿尔茨海默病/Alzheimer’s disease, AD、血管性痴呆等)的患病率急剧上升。AD是一种以进行性认知功能障碍为特征的神经系统退行性疾病。目前全世界约有1800万的AD患者,随着世界人口进入老龄化,预测到2050年将增加到9000万人。绝经指女性卵巢功能的衰退,生殖能力的终止。临床资料显示,绝经后女性的AD发病率较同龄男性高23倍,流行病学资料表明,绝经期前的女性脑卒中发病率明显低于同龄男性,而绝经期后脑卒中发病率与同龄男性相同,甚至更高。由于缺乏早期预防,诊断和治疗的有效措施,AD对人类健康的威胁将日趋严重,已被列为死亡病因的第四位。

  本项目组就“绝经后认知功能减退与性激素对其影响进行了相关分子机制的研究,历时8 年,发现以下新进展:①雌激素及雌激素类似物能阻止去卵巢(OVX)鼠海马中前体蛋白APP的沉积,改善其认知功能。OVX鼠(模拟绝经状态)空间学习记忆能力的下降与海马区APP的前体)的沉积有关,通过给予雌激素或雌激素类似物可以明显改善OVX大鼠的空间学习记忆能力,并可能是通过减少海马区APP的沉积发挥作用。在体外原代海马神经元及PC12细胞的研究中发现,Aβ25-35处理引起神经元活力下降,细胞凋亡增加,且可激活p38MAPK通路;一种选择性雌激素受体调节剂(SERM)雷诺昔芬对原代海马神经元有与雌激素类似的保护作用,增加神经元活力,减少凋亡,对神经细胞产生保护作用,且其对子宫内膜的刺激明显低于雌激素,可作为将来雌激素治疗的一种替代药物。②确立AD鼠模型中的主要靶蛋白——α7型烟碱样胆碱能受体(α7nAChR)的功能破坏是AD认知障碍的主要病理机制。我们的实验结果已证明,α7胆碱能受体是的关键靶蛋白,且首先报道了雌激素前体——硫化孕烯醇酮能异构上调α7胆碱能受体,增加海马神经元的谷氨酸释放,易化突触可塑性的研究结果;进一步的研究发现硫化孕烯醇酮异构α7胆碱能受体能阻止损害α7胆碱能受体,并能促进新生神经元的海马回路整合,改善AD鼠的认知功能。③确定雌激素对AD鼠脑神经元的再生作用及其治疗时间窗,为临床AD治疗提供实验依据。我们研究发现,低剂量雌二醇对缺血性脑损伤有显著的保护作用,能改善海马神经细胞突触的传递功能和可塑性,改善脑卒中后的认知功能减退。同时,生殖激素脱氢表雄酮(DHEA)的水平降低与AD的发病率增加、在脑内的沉积增多呈正相关,研究发现DHEA能阻止下调PI3K-Akt-mTOR-p70S6K信号通路,使AD脑的神经元再生,且确定了DHEA实验性治疗的关键时间窗。

  经查新,本项目创新点如下:①开展了针对OVX鼠认知障碍与β淀粉样蛋白的关系及雌激素/雌激素类似物对其影响的研究;②在AD模型鼠中的研究证实α7胆碱能受体是β淀粉样蛋白的关键靶蛋白,且硫化孕烯醇酮能异构上调α7胆碱能受体,增加海马神经元的谷氨酸释放,改善其认知功能;③确定雌激素在AD鼠脑中的神经元再生作用及治疗的时间窗,为临床上防治绝经后认知功能减退及AD提供了实验依据。在检索的国内外文献范围内,未见与吴洁等开展的课题研究内容相同的文献报道。

  项目发表论文13篇,其中SCI 8篇,多次参加大会交流。

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